北京時(shí)間10月15日23時(shí)，華東師范大學(xué)翁杰敏教授團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳德桂研究員團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》上發(fā)表題為 “A conserved H3K14ub-driven H3K9me3 for chromatin compartmentalization” 的研究成果，首次揭示了一種在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中控制染色質(zhì)分區(qū)以及近著絲粒異染色質(zhì)形成、維持和穩(wěn)態(tài)遺傳的新機(jī)制。
· 染色質(zhì)也有“記憶”，如何傳承？
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室翁杰敏教授
真核生物的基因組由高度濃縮的異染色質(zhì)和結(jié)構(gòu)松散的常染色質(zhì)組成。其中，近著絲粒異染色質(zhì)作為染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的重要組成部分，在著絲粒形成、姐妹染色體分離、基因組穩(wěn)定性維持等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，被譽(yù)為染色質(zhì)穩(wěn)態(tài)遺傳的“記憶中樞”。
近著絲粒異染色質(zhì)及其功能（Janssen et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2018.）
“就像一本書(shū)不僅需要正確的文字，還需要恰當(dāng)?shù)呐虐嬉粯?，”翁杰敏教授解釋道，“?xì)胞不僅要保證DNA序列的正確復(fù)制，還要維持染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定遺傳。其中，組蛋白修飾在這個(gè)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。”
長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界已知組蛋白H3第9位賴(lài)氨酸的三甲基化修飾（H3K9me3）是異染色質(zhì)形成和維持的關(guān)鍵標(biāo)志，但在細(xì)胞分裂過(guò)程中，這一修飾如何被精確傳承，始終是未解之謎。
· 突破！找到一個(gè)關(guān)鍵“開(kāi)關(guān)”
面對(duì)這一科學(xué)難題，研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，通過(guò)高通量篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在細(xì)胞周期G2/M期特異性高表達(dá)的泛素連接酶G2E3。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，G2E3能夠在近著絲粒區(qū)域特異性催化組蛋白H3第14位賴(lài)氨酸的單泛素化修飾（H3K14ub），并以此調(diào)控異染色質(zhì)的穩(wěn)態(tài)遺傳。
G2E3特異性催化近著絲粒異染色質(zhì)H3K14ub，并調(diào)控H3K9me3的水平
“這項(xiàng)工作最令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，我們不僅找到了哺乳動(dòng)物中催化H3K14ub的關(guān)鍵酶G2E3，更重要的是揭示了H3K14ub通過(guò)促進(jìn)SUV39H1/2的異染色質(zhì)定位及其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，進(jìn)而維持H3K9me3修飾和異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的分子機(jī)制?！闭撐牡谝蛔髡摺⑷A東師大附屬蕪湖醫(yī)院博士后工作站黃園勇博士表示。
研究顯示，G2E3作為“先鋒因子”在有絲分裂早期即定位到近著絲粒區(qū)域，通過(guò)催化H3K14ub“標(biāo)記”招募SUV39H1/2，進(jìn)而促進(jìn)H3K9me3修飾的建立和異染色質(zhì)結(jié)合蛋白HP1的招募，形成完整的調(diào)控環(huán)路，確保異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在細(xì)胞分裂過(guò)程中的準(zhǔn)確傳承。
SUV39H1/2通過(guò)Chromo結(jié)構(gòu)域同時(shí)識(shí)別結(jié)合H3K14ub和H3K9me3而被招募到近著絲粒異染色質(zhì)
令人驚喜的是，該調(diào)控機(jī)制的影響遠(yuǎn)不止于異染色質(zhì)區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，G2E3的缺失不僅損害了近著絲粒異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，還導(dǎo)致SUV39H1/2和H3K9me3在常染色質(zhì)區(qū)域的異常積累，引發(fā)廣泛的轉(zhuǎn)錄抑制。
翁杰敏教授解釋道，這一過(guò)程可類(lèi)比為一個(gè)多步驟的工程：G2E3 如同“信號(hào)兵”，在細(xì)胞有絲分裂早期通過(guò) H3K14ub 標(biāo)記出需要沉默的染色質(zhì)區(qū)域；隨后，SUV39H1/2 作為“施工隊(duì)”，識(shí)別該標(biāo)記并進(jìn)一步實(shí)施 H3K9me3 修飾，從而維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定；而 HP1 蛋白則扮演“鞏固隊(duì)”的角色，結(jié)合修飾后的區(qū)域并強(qiáng)化結(jié)構(gòu)，確?；虺聊^(guò)程高效、穩(wěn)定且不發(fā)生信息泄露。
G2E3敲除不僅導(dǎo)致近著絲粒異染色質(zhì)H3K9me3下降，同時(shí)導(dǎo)致常染色質(zhì)H3K9me3廣泛上調(diào)和廣譜的基因轉(zhuǎn)錄抑制
“這一發(fā)現(xiàn)改變了我們對(duì)異染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制的認(rèn)知，”翁杰敏教授強(qiáng)調(diào)，“G2E3介導(dǎo)的調(diào)控通路不僅對(duì)異染色質(zhì)的維持至關(guān)重要，更是整個(gè)基因組染色質(zhì)區(qū)室化的關(guān)鍵調(diào)控者?！?/span>
研究還發(fā)現(xiàn)，雖然酵母和哺乳動(dòng)物使用了不同的泛素連接酶，但它們都通過(guò)“H3K14ub→H3K9me3”這一保守路徑實(shí)現(xiàn)異染色質(zhì)的穩(wěn)態(tài)遺傳，體現(xiàn)了生命演化過(guò)程中的“殊途同歸”。
近著絲粒異染色質(zhì)和常染色質(zhì)區(qū)室化的工作模型
· 極具潛力的疾病治療靶點(diǎn)
該研究歷時(shí)十年，經(jīng)過(guò)11個(gè)月嚴(yán)格的同行評(píng)審和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)補(bǔ)充，最終在《自然》發(fā)表。審稿人評(píng)價(jià)該工作“是一個(gè)令人興奮的研究”“解決了表觀(guān)遺傳領(lǐng)域的一個(gè)重要問(wèn)題”“對(duì)理解染色質(zhì)遺傳機(jī)制具有重要貢獻(xiàn)”。
這是華東師大翁杰敏教授團(tuán)隊(duì)在表觀(guān)遺傳領(lǐng)域的又一重要突破。該研究成果不僅具有重要的理論意義，更具有潛在的臨床應(yīng)用前景。研究表明，G2E3與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其調(diào)控的染色質(zhì)穩(wěn)定性機(jī)制為理解多種疾病的發(fā)生機(jī)制提供了新視角。
“表觀(guān)遺傳調(diào)控因子是極具潛力的疾病治療靶點(diǎn)。”翁杰敏教授表示，團(tuán)隊(duì)正在深入研究G2E3在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的具體作用機(jī)制，希望為相關(guān)疾病的診斷和治療提供新策略。
該研究還展示了華東師大在青年人才培養(yǎng)方面的成效。黃園勇博士作為共同第一作者，自2013年進(jìn)入翁杰敏教授實(shí)驗(yàn)室完成碩博學(xué)習(xí)訓(xùn)練后，又繼續(xù)留在實(shí)驗(yàn)室做博士后工作，期間潛心科研、勇于創(chuàng)新，體現(xiàn)了青年科研人員的優(yōu)秀素養(yǎng)。
“學(xué)校提供了良好的科研平臺(tái)和創(chuàng)新氛圍，讓我們能夠心無(wú)旁騖地開(kāi)展創(chuàng)新性研究。翁老師的指導(dǎo)與鼓勵(lì)讓我能夠堅(jiān)定地進(jìn)行創(chuàng)新性的研究工作?！秉S園勇博士說(shuō)。
華東師大附屬蕪湖醫(yī)院博士后工作站黃園勇博士為文章第一作者之一
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院翁杰敏教授團(tuán)隊(duì)
這一原創(chuàng)性研究由華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室翁杰敏教授和中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳德桂研究員共同指導(dǎo)完成。
華東師大附屬蕪湖醫(yī)院博士后工作站黃園勇博士、生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)博士孫益梅、中國(guó)科學(xué)院生化細(xì)胞所已畢業(yè)博士齊紅云和南通第一人民醫(yī)院姜泉龍博士為共同第一作者。
該研究獲得了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)青年基金和中國(guó)博士后科學(xué)基金等多個(gè)項(xiàng)目的支持。研究還得到華東師大"雙一流"建設(shè)和奉賢區(qū)中心醫(yī)院與華東師范大學(xué)聯(lián)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)聯(lián)合研究中心等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09624-5
來(lái)源｜生命科學(xué)學(xué)院 通聯(lián)｜韓姬 采寫(xiě)｜呂安琪 攝影｜張文斌 編輯｜呂安琪、隋華穎 編審｜郭文君
